Longkanker, waarom het niet reageert op immunotherapie: Italiaans onderzoek onthult wat er gebeurt en opent de weg naar gerichte behandelingen

Soms werkt immunotherapie, die het afweersysteem van het lichaam helpt tumorcellen aan te vallen, niet. Onder de verschillende oorzaken van deze resistentie, althans voor niet-kleincellige longkanker, dus de meest voorkomende vorm, zou er ook de “creatie” zijn van een habitat die gunstig is voor het neoplasma.

Door een omgeving te creëren die het beschermt tegen het immuunsysteem, vermindert het dus de effectiviteit van immuuntherapieën. Dit blijkt uit onderzoek dat wordt gecoördineerd door wetenschappers van het Regina Elena National Cancer Institute (IRE), waarvan de resultaten zijn gepubliceerd in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Het werk werd ondersteund door de AIRC Foundation for Cancer Research.

Het geheim van een eiwit

Centraal in het onderzoek staat het hMENA-eiwit dat een groep kankergeassocieerde fibroblasten reguleert. Dit zijn niet-tumorcellen, die de tumor echter agressiever en resistenter tegen therapieën kunnen maken.

In feite produceren deze cellen een bijzonder dichte extracellulaire matrix die de stijfheid van het weefsel vergroot, waardoor de toegang van immuuncellen tot de binnenkant van de tumor wordt beperkt. De structuur, die doet denken aan muren en grachten die rond een middeleeuwse stad zijn gebouwd, maakt de tumor moeilijker te bereiken en te targeten, zelfs als het immuunsysteem wordt gereactiveerd met immunotherapie.

De cellen die deze barrière vormen, activeren ook moleculaire signalen, vooral de TGF-β-route, die de activiteit van de afweermechanismen vermindert en de accumulatie van regulerende T-cellen bevordert, die op hun beurt de immuunrespons remmen. De gegevens brachten ook een vicieuze cirkel van wederzijdse versterking tussen TGF-β en hMENA aan het licht: elk eiwit houdt het andere actief, waardoor in de loop van de tijd een micro-omgeving wordt geconsolideerd die gunstig is voor de tumor.

Door gegevens van grote groepen patiënten te analyseren, identificeerden de bio-informatici van de onderzoeksgroep een moleculaire signatuur die geassocieerd is met deze specifieke structuur van de micro-omgeving van de tumor, geassocieerd met een slechtere prognose en een lagere respons op immuuntherapieën.

De onderzoeksgroep van de Immunologie en Immunotherapie-eenheid van het IRE, die enkele jaren geleden het hMENA-eiwit identificeerde, is nu bezig met de ontwikkeling van farmacologische strategieën om de werking ervan ten gunste van kanker en resistentie tegen geneesmiddelen te blokkeren. Het doel is om de resistentie tegen immunotherapie te overwinnen door een nieuwe fase van therapeutische ontwikkeling te lanceren.

Waarom het belangrijk is om weerstand te overwinnen

Longkanker is de derde meest voorkomende vorm van kanker in Italië en als de diagnose in een vergevorderd stadium wordt gesteld, wordt de kans op genezing aanzienlijk kleiner. Niet-kleincellige longkanker (NSCLC), die ongeveer 85% van de gevallen vertegenwoordigt, is de meest voorkomende vorm. De afgelopen jaren heeft immunotherapie een revolutie teweeggebracht in het therapeutische scenario, maar niet alle patiënten reageren op deze innovatieve behandelingen. Zelfs onder degenen bij wie de tumoren aanvankelijk gevoelig zijn, ontwikkelt zich vaak resistentie in de loop van de tijd.

Het begrijpen van de mechanismen die de effectiviteit van deze behandelingen beperken is daarom een ​​klinische en wetenschappelijke prioriteit. De gegevens die uit het nieuwe onderzoek van het Regina Elena Instituut naar voren kwamen, toonden aan dat de tumor niet geïsoleerd groeit, maar ook actief de omgeving vormgeeft.

In deze context dragen de fibroblasten rond de tumor, geleid door het hMENA-eiwit, bij aan het belemmeren van de immuunrespons en beïnvloeden tegelijkertijd rechtstreeks de tumorcellen. Kankercellen verwerven zo kenmerken die ze mobieler en invasiever maken, wat de progressie van de ziekte bevordert.

“Begrijpen hoe de tumor zijn eigen verdedigingsomgeving opbouwt, waardoor hij kan groeien en aan de controles van het immuunsysteem kan ontsnappen, is vandaag de dag een van de belangrijkste uitdagingen in de oncologie”, legt Paola Nisticò uit, hoofd van de afdeling Immunologie en Immunotherapie van het Regina Elena Instituut. De resultaten van onze studie vertegenwoordigen een belangrijke stap in deze richting en maken de weg vrij voor nieuwe therapeutische strategieën.”