Darmkanker, is chemotherapie echt nodig na de operatie? Het DNA van de zieke cellen zal het uitwijzen

• De vloeibare biopsie in het PEGASUS-project hielp begrijpen welke darmkankerpatiënten nog steeds chemotherapie nodig hebben.
• Bij 135 hoogrisicopatiënten maakte tumor-DNA in het bloed het mogelijk om te onderscheiden wie een minder intensieve behandeling kon krijgen en wie een agressievere behandeling nodig had.
• De resultaten, gepubliceerd in Nature Cancer, maken gepersonaliseerde therapieën mogelijk na een operatie en anticiperen op de gerandomiseerde SAGITTARIUS-studie om klinische beslissingen te verfijnen.

Welke patiënten hebben chemotherapie nodig na een operatie om een ​​darmtumor te verwijderen? En voor wie is het mogelijk om behandelingen te beperken en onnodige therapieën en de bijwerkingen ervan te vermijden?

Dit zijn de vragen waaruit PEGASUS is geboren, een klinische proef gepromoot door IFOM, de AIRC Institute of Molecular Oncology Foundation, dankzij de steun, opnieuw van AIRC, van een “5 per duizend” -programma.

In het klinische onderzoek PEGASUS gebruikten onderzoekers vloeibare biopsie om de moleculaire kenmerken van de tumor in het bloed te volgen en de behandelingen af ​​te stemmen op het risico op herhaling van een individu.

De eindresultaten van het onderzoek werden gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature Cancer. Het onderzoek, uitgevoerd in elf Italiaanse en Spaanse klinische centra, laat zien hoe het mogelijk is om zich te concentreren op zorg op maat na een operatie, waarbij wordt vermeden dat alle patiënten op dezelfde manier worden behandeld en in plaats daarvan onderscheid wordt gemaakt tussen degenen die nog een restziekte hebben en degenen die mogelijk al hersteld zijn.

Een uniek onderzoek

Na een operatie om een ​​darmtumor te verwijderen weten we, vooral uit retrospectieve analyses, dat sommige patiënten met een hoogrisicokanker nog steeds een grote kans hebben op een recidief, terwijl vele anderen al genezen zijn door de operatie.

Het probleem is dat we vandaag de dag niet weten hoe we de twee categorieën patiënten a priori met voldoende precisie van elkaar kunnen onderscheiden. Om deze reden krijgt iedereen dezelfde adjuvante chemotherapie, die doorgaans oxaliplatine bevat, ondanks het feit dat velen dit niet nodig zouden hebben en nog steeds onderworpen zullen worden aan een behandeling die mogelijk gepaard gaat met bijwerkingen zonder enig werkelijk voordeel te behalen, terwijl anderen er niet voldoende voordeel uit zullen halen en toch zullen terugvallen.

“De vraag waaruit PEGASUS is voortgekomen is heel eenvoudig: kan de vloeibare biopsie ons helpen een individueel risicoprofiel van herhaling voor elke patiënt op te bouwen en ons te vertellen wie echt verdere, andere, systemische therapie nodig heeft en wie in plaats daarvan minder kan krijgen? – legt Silvia Marsoni uit, directeur van de Precision Oncology Unit van IFOM, eerste auteur van het artikel en promotor van de studie.”

Bij PEGASUS waren 135 patiënten betrokken die werden geopereerd vanwege hoogrisico-darmkanker in 11 Italiaanse en Spaanse ziekenhuiscentra. Door herhaalde bloedafnames zochten wetenschappers naar sporen van circulerend tumor-DNA (ctDNA), d.w.z. kleine fragmenten van genetisch materiaal die door de tumor werden vrijgegeven. Na een operatie kunnen dergelijke sporen wijzen op een resterende moleculaire ziekte die nog steeds onzichtbaar is voor radiologisch onderzoek.

Patiënten die in twee opeenvolgende monsters negatief waren, kregen een minder intensieve therapie, zonder oxaliplatine, terwijl degenen die positief testten een intensievere behandeling kregen, verder aangepast als het ctDNA aanhield.

Na de operatie had ongeveer een kwart van de patiënten persistentie van tumor-DNA in de circulatie (35 van de 135 patiënten, oftewel 26%, was ctDNA-positief). Drie jaar na de operatie was 83% van de 100 ctDNA-negatieve patiënten ziektevrij en leefde 94%, ondanks minder intensieve therapie. Bij ctDNA-positieve patiënten bedroeg de ziektevrije overleving echter ongeveer 62%, ondanks intensivering van de behandeling.

Wat zou er kunnen veranderen

Het onderzoek heeft formeel zijn primaire statistische doelstelling niet bereikt en, aangezien het onderzoek niet gerandomiseerd is, tonen de resultaten nog niet aan dat de zogenaamde ‘de-escalatie’, d.w.z. minder intensieve behandelingen gereserveerd voor de categorie patiënten met een laag risico, uitkomsten oplevert die gelijkwaardig zijn aan die van standaardtherapie.

Bij een verkennende vergelijking met vergelijkbare patiënten uit een eerder klinisch onderzoek waren de algehele uitkomsten echter vergelijkbaar, met bovendien een duidelijke vermindering van de neurotoxiciteit bij minder behandelde patiënten.

“PEGASUS heeft ons twee dingen laten zien – onderstreept Sara Lonardi, studievoorzitter en directeur van de Oncologie-eenheid 1 van het Veneto Oncologie Instituut, een van de centra die bij de proef betrokken zijn –.

Bij negatieve patiënten kunnen we beginnen met het onderzoeken van de mogelijkheid om de behandeling te verminderen; in positieve gevallen is het simpelweg verhogen van de chemotherapie echter niet voldoende. Het betrouwbaar identificeren van de resterende ziekte is daarom slechts de eerste stap: we moeten in feite effectievere farmacologische hulpmiddelen ontwikkelen om deze te elimineren.”

Herhaalde bemonstering maakte ook het herstel mogelijk van sommige patiënten met “vals-negatieve” resultaten, d.w.z. patiënten bij wie ctDNA pas na verloop van tijd detecteerbaar werd. Er blijft echter een belangrijke biologische grens bestaan: zoals onderstreept door Salvatore Siena, senior supervisor van de studie, professor aan de Universiteit van Milaan en directeur van het Niguarda Cancer Center, “laten sommige recidieven, vooral longaanvallen, heel weinig DNA vrij in het bloed en kunnen zelfs bij seriële tests negatief blijven. Deze vormen hebben echter gelukkig de neiging een minder agressief beloop te hebben”.

De toekomst

PEGASUS werd voornamelijk ondersteund door de AIRC Foundation voor kankeronderzoek, via een “5 per Mille”-programma, gecoördineerd door Alberto Bardelli, professor aan de Universiteit van Turijn en wetenschappelijk directeur van IFOM.

De volgende stap is al onderweg: SAGITTARIUS, een gerandomiseerde studie ondersteund door het Horizon Europe-programma van de Europese Unie (Grant Agreement nr. 101104657), met als partners de AIRC Foundation, zal meer dan 900 patiënten in Italië, Spanje en Duitsland omvatten, van wie er ongeveer 600 al zijn ingeschreven.

Bij ctDNA-negatieve patiënten (met een laag risico op recidief) wordt een uitsluitend surveillance-strategie met seriële vloeibare biopsieën onderzocht, vergeleken met een door de arts gekozen therapie; bij ctDNA-positieve patiënten (met een hoog risico op herhaling) wordt standaardchemotherapie in plaats daarvan vergeleken met geïndividualiseerde therapieën op basis van de genomische kenmerken van de tumor, waaronder moleculair gerichte therapieën en immunotherapie.

“PEGASUS heeft de vraag veranderd – zegt Marsoni –. Na de operatie willen we niet langer alleen weten hoeveel risico een patiënt loopt op een recidief: we willen ook weten of er nog sporen zijn van de ziekte en, zo ja, hoe deze evolueert en wat de biologische kenmerken ervan zijn.

Met SAGITTARIUS gaan we een stap verder: we proberen zowel de beslissing om te behandelen, waarbij de therapie wordt vervangen door intensieve moleculaire surveillance bij patiënten zonder restziekte, als de keuze hoe te behandelen te individualiseren, met behulp van therapieën die zijn geselecteerd op basis van het genomische profiel van de tumor bij patiënten met een restziekte. Deze dubbel nauwkeurige en doelgerichte aanpak heeft het potentieel om de klinische praktijk te veranderen.”