Beyond DNA: wat ze zijn, wat ze doen en wat snRNA’s, de genen die niet voor eiwitten coderen, ons zullen vertellen

• Een klein niet-coderend gen zou één op de 250 gevallen van neurologische ontwikkelingsstoornissen kunnen verklaren, waardoor nieuwe diagnostische wegen worden geopend die verder gaan dan het exoom.
• snRNA’s, zoals RNU4-2, laten zien dat varianten buiten coderende regio’s een beslissende rol kunnen spelen bij Mendeliaanse ziekten.
• Long read sequencing, multi-omics analyse en nieuwe bio-informatica-instrumenten breiden het waarneembare genoom uit, maar leggen meer interpretatie, kwaliteit en duurzaamheid op.

Ongeveer één op de 250 gevallen van een neurologische ontwikkelingsstoornis kan worden verklaard door een deel van een klein gen dat voor geen enkel eiwit codeert. Vrijwel onzichtbaar voor exoomsequencing, maar detecteerbaar via analyse van het hele genoom.

De grens wordt geopend door studies over klein nucleair RNA (snRNA), protagonisten van het congres van de Italiaanse Vereniging voor Menselijke Genetica (SIGU) in Rimini.

Waar hebben we het over

De conferentie werd geopend door Stylianos Antonarakis, emeritus hoogleraar van de Universiteit van Genève, voormalig voorzitter van de European Society of Human Genetics en van de Human Genome Organization (HUGO), met de openingslezing Small nucleaire RNA-genen en Mendeliaanse aandoeningen.

De deskundige had de taak uit te leggen wat klein nucleair RNA (snRNA) is. Dit zijn kleine RNA-moleculen die niet in eiwitten worden vertaald, maar essentiële functies vervullen bij de verwerking van genetische informatie.

Een voorbeeld is RNU4-2, het kleine gen dat in het begin werd genoemd: specifieke varianten zijn in verband gebracht met een veel voorkomende neurologische ontwikkelingsstoornis, wat laat zien hoe een genetische oorzaak kan worden gevonden buiten de coderende gebieden die door het exoom worden geanalyseerd. Maar het perspectief dat zich opent is veel breder.

Tegenwoordig streven experts er niet alleen naar om steeds grotere hoeveelheden DNA te lezen: de reikwijdte van wat we kunnen herkennen als genetisch relevant voor de ziekte breidt zich uit. Kortom: nieuwe kennis en nieuwe technologieën maken het mogelijk om te zien wat tot een paar jaar geleden buiten het bereik van genetische diagnostiek bleef.

De studie van het genoom en niet-coderende RNA’s onthult nieuwe ziektemechanismen; Long-read sequencing-technologieën stellen ons in staat complexe genomische regio’s en veranderingen aan te pakken die moeilijk te karakteriseren zijn met conventionele benaderingen.

“Genetica maakt nu deel uit van een groeiend aantal klinische trajecten en tegelijkertijd neemt ons vermogen om het genoom te ondervragen op een buitengewone manier toe – onderstreept Paola Grammatico, voorzitter van SIGU –. Dit kan ook betekenen dat we antwoorden moeten vinden voor mensen voor wie de tot nu toe gebruikte hulpmiddelen niet voldoende zijn geweest.

Maar het betekent ook omgaan met steeds complexere informatie: de uitdaging is niet alleen om meer gegevens te produceren, maar om deze te interpreteren en om te zetten in klinisch bruikbare informatie. Het is op deze dubbele passage – genetica die steeds meer aanwezig is in ziekenhuizen en klinieken en technologieën die in staat zijn om de grenzen van de diagnose verder te verleggen – waarop de drie dagen van het SIGU-congres worden ontwikkeld.

Meer tools en meer data

Naast kennis veranderen ook de instrumenten. Een van de technologieën die op het congres aan bod komen, is long read sequencing, een systeem dat DNA-fragmenten veel langer kan lezen dan korte reads. Dit stelt ons in staat om complexe gebieden van het genoom effectiever te reconstrueren en veranderingen te identificeren die moeilijk te karakteriseren zijn met conventionele benaderingen, waaronder structurele varianten en herhaalde sequentie-uitbreidingen.

Het vooruitzicht is om het genoom op een completere manier te kunnen ondervragen en, in sommige contexten, de noodzaak te verminderen om toevlucht te nemen tot een opeenvolging van verschillende tests. Kortom: de wereld van de genetica verandert.

“Whole genome sequencing, multi-omics, transcriptomics, RNA-analyse en nieuwe bio-informatica-instrumenten – legt Grammatico uit – vergroten het vermogen om het genoom te karakteriseren, maar roepen tegelijkertijd vragen op over interpretatie, kwaliteit, standaardisatie, geschiktheid en duurzaamheid. De toekomst is niet simpelweg meer tests doen, maar de juiste test gebruiken en weten hoe de informatie volledig kan worden benut. Innovatie heeft waarde als het erin slaagt de diagnostische onzekerheid te verminderen en informatie te produceren die in de klinische praktijk kan worden gebruikt. Dit is de reden waarom technologie zo moet zijn vergezeld van professionele vaardigheden en gedeelde kwaliteitscriteria”.