Acute leukemieën, waarom ze ‘opnieuw ontbranden’ na een beenmergtransplantatie en hoe we terugval kunnen verminderen
Donor-, en dus allogene, transplantatie van hematopoietische stamcellen vertegenwoordigt een van de belangrijkste therapeutische mogelijkheden voor verschillende soorten acute leukemie. Helaas komt het echter wel eens voor dat de ziekte na deze behandeling terugkeert. En het opnieuw optreden van de ziekte na transplantatie blijft een van de belangrijkste oorzaken van het mislukken van de behandeling. Maar waarom treedt deze aandoening op?
Dit werd verduidelijkt door een internationale studie van het HLALOSS-consortium, gepubliceerd in de Journal of Oncology, waarvan de corresponderende auteur Luca Vago is, hoofd van de afdeling Immunogenetica, Genomics en Immunobiologie van Leukemie, coördinator van de afdeling Acute Leukemieziekte van het Comprehensive Cancer Center van het IRCCS San Raffaele Hospital en verbonden aan de Vita-Salute San Raffaele Universiteit.
Het onderzoek verduidelijkt waarom sommige leukemieën erin slagen te ontsnappen aan de controle van het immuunsysteem van de donor en geeft nieuwe strategieën aan om dit risico te voorspellen en zowel de donor als de therapieën op een meer gerichte manier te kiezen na het opnieuw verschijnen van de ziekte. Het werk, ook gefinancierd door de AIRC Foundation, en waarbij werd samengewerkt met de Eenheid Immunogenetica, Genomica en Immunobiologie van Leukemie, van de Hematologie en Beenmergtransplantatie-eenheid van het IRCCS San Raffaele Ziekenhuis en van het CUSSB – Universitair Centrum voor Statistiek in de Biomedische Wetenschappen van de Vita-Salute San Raffaele Universiteit, analyseerde 533 recidieven van hematologische neoplasmata na allogene transplantatie, verzameld in 27 centra in 7 landen.
Acute leukemie en de uitdaging die moet worden overwonnen
Acute leukemieën zijn ziekten van hematopoëtische stamcellen, de cellen waaruit rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes normaal gesproken voortkomen. Bij deze pathologieën verwerven sommige onrijpe cellen veranderingen die hun rijping blokkeren en hun ongecontroleerde proliferatie bevorderen, waardoor de normale productie van bloedcellen geleidelijk wordt verstoord. Ze zijn hoofdzakelijk onderverdeeld in twee vormen: acute myeloïde leukemie (AML), vaker voorkomend bij volwassenen, en acute lymfoblastische leukemie (ALL), vaker voorkomend bij kinderen. Alles bij elkaar zijn dit relatief zeldzame ziekten, maar met een snel en zeer agressief beloop.
In totaal veroorzaken leukemieën in Italië jaarlijks ongeveer 15.600 nieuwe diagnoses, en de acute vormen vertegenwoordigen een aanzienlijk deel van deze gevallen. De incidentie bedraagt ongeveer 3-4 gevallen per 100.000 mensen per jaar voor acute myeloïde leukemie en ongeveer 2 gevallen per 100.000 voor acute lymfatische leukemie.
Ondanks de therapeutische vooruitgang blijft de prognose variabel: de vijfjaarsoverleving bedraagt nu ongeveer 30% voor acute myeloïde leukemie bij volwassenen, met betere resultaten bij jongere patiënten, terwijl deze voor acute lymfatische leukemie ongeveer 60-70% kan bedragen.
Een van de belangrijkste therapeutische opties, vooral in gevallen met een hoog risico, is de allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, die erin bestaat het immuunsysteem van de patiënt te vervangen door dat van een donor. De effectiviteit van deze behandeling is ook gebaseerd op een fenomeen dat graft-versus-tumor wordt genoemd: de immuuncellen van de donor herkennen de resterende leukemiecellen en vallen deze aan. Terugval na transplantatie is echter nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten die deze procedure ondergaan.
Wat het onderzoek uitlegt
De afgelopen jaren is gebleken dat een van de manieren waarop leukemie erin slaagt terug te keren, het vermogen van tumorcellen is om aan de immuuncontrole te ontsnappen, waardoor ze feitelijk ‘onzichtbaar’ worden voor het immuunsysteem van de donor.
“Al meer dan vijftien jaar geleden hebben we aangetoond hoe het verlies van specifieke HLA-moleculen door leukemische cellen een sleutelmechanisme is voor immuunontduiking na transplantatie – legt Vago uit, verwijzend naar de studie die in 2009 in de New England Journal of Medicine werd gepubliceerd –
Het werk van vandaag breidt deze observaties aanzienlijk uit, waarbij de frequentie van dit fenomeen nauwkeuriger wordt gedefinieerd, de context waarin het voorkomt en de klinische implicaties voor de keuze van donor en therapieën bij terugval.”
Huidig onderzoek maakt duidelijk waarom leukemische cellen onzichtbaar worden en hoe de keuze van de donor kan worden begeleid. De studie analyseert 533 recidieven van hematologische tumoren na allogene transplantatie, waaronder verschillende soorten donoren. Onderzoekers hebben aangetoond dat in een aanzienlijk deel van de gevallen – ongeveer 15,6% van de recidieven – leukemiecellen specifieke moleculen verliezen die HLA (Human Leukocyte Antigens) worden genoemd.
Deze moleculen zijn van fundamenteel belang omdat ze het immuunsysteem op basis van hun samenstelling in staat stellen cellen die specifiek zijn voor het lichaam te onderscheiden van cellen die ‘vreemd’ zijn aan het lichaam en die als zodanig moeten worden geëlimineerd. Wanneer tumorcellen niet langer de specifieke HLA-moleculen tot expressie brengen die hen herkenbaar maken als lichaamsvreemd, worden ze onzichtbaar voor de immuuncellen van de donor, waardoor ze aan hun aanval ontsnappen en zich blijven vermenigvuldigen. De frequentie van dit fenomeen varieert echter aanzienlijk, afhankelijk van het type donor.
“We hebben systematisch duidelijk gemaakt hoe vaak dit verlies van HLA voorkomt, onder welke omstandigheden dit het meest waarschijnlijk is en wat de klinische gevolgen zijn – legt Vago uit – het is een echt mechanisme van immuunontduiking”.
Om deze observatie te vertalen naar een bruikbaar hulpmiddel in de klinische praktijk, hebben onderzoekers een nieuwe IT-tool ontwikkeld die in staat is het risico op verlies van specifieke HLA te voorspellen op basis van de genetische kenmerken van de patiënt en de donor. Dit hulpmiddel zou transplantatiecentra kunnen helpen het risico op terugval met HLA-verlies nauwkeuriger te beoordelen en, indien mogelijk, donoren te selecteren met een immunogenetische configuratie die minder gunstig is voor het ontsnappen aan leukemie.
De resultaten van de studie openen nieuwe perspectieven voor de behandeling van acute leukemie na transplantatie, waarbij de nadruk ligt op een steeds persoonlijkere benadering, zowel bij de keuze van de donor als bij de therapeutische strategieën, met als doel het risico op herhaling te anticiperen en te beperken.
