Melanoom, de nieuwe behandelingen: van het anti-terugvalvaccin tot de pil die tumorcellen verwijdert

• Op het ESMO-congres verminderde een gepersonaliseerd mRNA-vaccin in combinatie met immunotherapie het risico op recidief en metastase bij patiënten die werden geopereerd vanwege een hoogrisicomelanoom.
• De fase 3-studie vond voordelen zonder grote bijwerkingen, waarbij het immuunsysteem werd getraind om de moleculaire kenmerken van de tumor te herkennen.
• Bij gevorderd melanoom verbeterde de HBI-8000-pil met nivolumab de progressievrije overleving en regressies, waardoor de tumor herkenbaarder werd.

Goed nieuws komt van het congres van de European Society of Medical Oncology (ESMO) in Madrid. Voor het eerst is bewezen dat een therapeutisch mRNA-vaccin effectief is tegen kanker en in het bijzonder tegen melanoom. En een pil die in staat is de tumor te ‘strippen’ om deze beter zichtbaar te maken voor het immuunsysteem, is een veelbelovend nieuw wapen gebleken tegen gevorderd melanoom.

Dit alles, zo moet men niet vergeten, ligt in de nasleep van immunotherapie, die tot doel heeft de afweer van het lichaam tegen tumoren te versterken.

Het vaccin tegen kanker

Bij de fase 3-studie INTERpath-001 waren 1.137 patiënten betrokken met een hoogrisicomelanoom die radicale chirurgie ondergingen: de toevoeging van het gepersonaliseerde autogene intismeran mRNA-vaccin aan immunotherapie met pembrolizumab, na twee jaar, verminderde het risico op recidief met 42% en het risico op metastasen op afstand met 38% vergeleken met pembrolizumab alleen.

“Voor de eerste keer heeft een geïndividualiseerde neoantigeentherapie voordelen aangetoond in een fase 3-onderzoek – zegt Michele Del Vecchio, hoofd van Melanoma Medical Oncology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, het centrum dat het grootste aantal patiënten ter wereld bij het onderzoek heeft betrokken -. INTERpath-001 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie die is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van autogene intismeran in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met stadium IIB-IV melanoom dat operatief is verwijderd.

Patiënten met een hoog risico op recidief als gevolg van bepaalde histolopathologische kenmerken van primaire melanomen, of met betrokkenheid van regionale lymfeklieren of met enkelvoudige metastasen op afstand, die geen eerdere therapie hebben gekregen en een radicale operatie hebben ondergaan, waren erbij betrokken.

Voor deze patiënten is een van de standaardtherapieën tegenwoordig immuuntherapie met het monoklonale antilichaam pembrolizumab, dat een van de belangrijkste remmen wegneemt die het immuunsysteem blokkeren, waardoor het risico op herhaling van de ziekte substantieel wordt gehalveerd.

INTERpath-001 is de eerste en enige fase 3-studie die heeft aangetoond dat het dankzij de combinatie van het therapeutische mRNA-vaccin met immuuntherapie mogelijk is om superieure resultaten te behalen vergeleken met standaardtherapie met alleen het monoklonale antilichaam.

De omvang van het voordeel, in termen van het verminderen van het risico op recidief en het ontwikkelen van metastasen op afstand, werd bevestigd door de significante resultaten van het onderzoek en de voordelen werden vroeg verkregen, al na de eerste zes maanden van de behandeling, en werden waargenomen in alle subgroepen van patiënten, ook beoordeeld per ziektestadium.

Bovendien vertoonde de nieuwe combinatie een goede verdraagbaarheid, omdat de toevoeging van het therapeutische vaccin geen toename van bijwerkingen veroorzaakte vergeleken met immunotherapie met alleen een monoklonaal antilichaam.

“Autogene Intismeran is geen preventief, maar een therapeutisch vaccin, ontworpen uitgaande van de moleculaire kenmerken van de tumor van elke patiënt, dat wil zeggen op basis van het genomische profiel van het verwijderde melanoom, om de immuunrespons te verbeteren – legt Paola Queirolo, coördinator van het Intercompany Network Melanoma, Skin Tumors and Tumor Immunotherapy van het IRCCS AOM – Metropolitan Hospital of Genoa – uit.

Het doelwit is tumorantigeen, een eiwit dat specifiek is voor de kankercel. Elk vaccin bevat een synthetisch mRNA dat codeert voor maximaal 34 neoantigenen, die het immuunsysteem van de patiënt moet herkennen als de ziekte opnieuw optreedt. Het doel is om het immuunsysteem verder te versterken, om het te richten tegen eventuele cellen uit de primaire tumor die na de operatie in omloop blijven en een herhaling kunnen veroorzaken.”

De pil die de tumor blootlegt

Een pil die in staat is de tumor te ‘strippen’ om deze beter zichtbaar te maken voor het immuunsysteem, is een veelbelovend nieuw wapen gebleken tegen gevorderd melanoom.

De toevoeging van het geneesmiddel in HBI-8000-tabletten aan standaardimmunotherapie met nivolumab toont een significant superieure werkzaamheid aan ten opzichte van monotherapie alleen: het vermindert het risico dat de ziekte voortschrijdt met 27% en brengt de mediane progressievrije overleving op 11,7 maanden (vergeleken met 7,4 maanden verkregen met alleen immunotherapie).

Bovendien verhoogt de nieuwe combinatie ook aanzienlijk het percentage patiënten dat tumorregressie bereikt, tot 41,4% (versus 32,3% in de controlearm).

De proef, uitgevoerd bij 404 patiënten met een gevorderd melanoom die nog nooit eerder waren behandeld met immunotherapie op basis van PD-(L)1-remmers, werd ontwikkeld door de biotechbedrijf HUYABIO International en heeft onder meer Paolo Ascierto, hoogleraar aan de Federico II Universiteit van Napels en voorzitter van de Melanoma Foundation.

“Met deze combinatie betreden we een nieuwe dimensie van de immuuntherapie, waarin we duidelijk het vermogen van de tumor om zich te verbergen overwinnen – verklaart Ascierto –. Het nieuwe molecuul behoort tot de klasse van HDAC-remmers, d.w.z. medicijnen die in staat zijn de ‘histone deacetylase’-enzymen te blokkeren die tumorcellen gebruiken om hun DNA te verdichten en de antigenen te verbergen, die stoffen die door het immuunsysteem worden herkend om te worden aangevallen.

Door deze enzymen te blokkeren, remoduleren we de expressie van tumorantigenen: in essentie ‘beproeven’ we de kwaadaardige cellen van hun fysieke afweer, onthullen ze hun ware identiteit en maken ze zo onmiddellijk zichtbaar en herkenbaar voor het immuunsysteem. Zodra de tumor is ontmaskerd, kan immunotherapie met nivolumab tumorcellen opsporen en vernietigen met een aanzienlijk grotere werkzaamheid en werkingsduur.”