Leukemie bij kinderen, zo verbergt de zieke cel: Italiaans onderzoek maakt de weg vrij voor toekomstige behandelingen

We bevinden ons in de wereld van het onzichtbare. En het kost nog steeds tijd voordat deze studie leidt tot praktische realiteiten bij de behandeling van bloedkanker bij kinderen. Maar, zoals vaak gebeurt in de wetenschap, opent fundamenteel onderzoek nieuwe manieren om deze ziekten aan te pakken door specifieke cellen aan te vallen voordat deze evolueren naar volwaardige leukemie of misschien een heropflakkering van de ziekte na behandeling veroorzaken, of een terugval veroorzaken.

Dit pad wordt geopend door de resultaten, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell Death Discovery, van een onderzoek uitgevoerd door een groep onderzoekers van de Tettamanti Foundation en de Universiteit van Milaan-Bicocca, met medewerking van de Universiteit van Padua. De onderzoeksactiviteit van de Tettamanti Foundation en haar onderzoekscentrum, het onderwerp van deze studie, werd uitgevoerd in de context van de overeenkomst met de IRCCS San Gerardo dei Tintori Foundation voor het uitvoeren van gezamenlijke onderzoeksprojecten.

Het onderzoek werd ondersteund door de AIRC Foundation for cancer research, de Cariplo Foundation en de Maria Letizia Verga Foundation. In algemene termen moet eraan worden herinnerd dat de frequentie van de verschillende vormen van bloedkanker bij kinderen varieert met de leeftijd. Onder de leeftijd van 5 jaar komt leukemie vaker voor, terwijl lymfoom zeldzaam is, maar na tien jaar neigt de verhouding om te keren.

Hoe het onderzoek is uitgevoerd

Om te bestuderen wat er in de zeer vroege stadia van leukemie gebeurt, analyseerden de onderzoekers muizen-B-celvoorlopercellen, waarin de fusie tussen de twee genen kunstmatig kan worden ingebracht. Ze bestudeerden ook andere genetisch gemodificeerde laboratoriummuizen, waarbij dezelfde verandering tot uiting komt in hematopoietische stamcellen.

De onderzoekers merkten dus op dat de genetische verandering een bepaalde biologische toestand activeert, bekend als “oncogen-geïnduceerde senescentie”.

Over het algemeen wordt deze toestand beschouwd als een afweermechanisme van het organisme, omdat het de celproliferatie blokkeert en de transformatie van tumoren belemmert. In deze context krijgt veroudering echter een andere en eigenlijk tegenovergestelde rol: pre-leukemische cellen stoppen met delen, maar verwerven een grotere weerstand tegen apoptose, het proces van geprogrammeerde celdood.

Ze zijn dus in staat om te overleven, zelfs in de aanwezigheid van genetische stress, die normaal gesproken zou leiden tot de eliminatie van de veranderde cellen. De onderzoekers onderzochten mogelijke strategieën om pre-leukemische cellen te elimineren: in het bijzonder evalueerden ze de mogelijke effectiviteit van sommige moleculen die senolytica worden genoemd, d.w.z. geneesmiddelen die in staat zijn zich selectief te richten op cellen in een staat van veroudering. Sommige van deze verbindingen zijn erin geslaagd celdood te induceren door middel van chromosomale verandering, waarbij gebruik wordt gemaakt van de typische kenmerken van hun biologische toestand.

Wat gebeurt er

Dankzij onderzoek is duidelijk geworden dat er bij een bepaalde vorm van kinderleukemie verschillende typen bestaan; deze ontstaat door een abnormale fusie tussen twee genen. Dit is niet aanwezig bij de ouders, maar kan optreden tijdens de ontwikkeling van de foetus en ligt aan de oorsprong van een genetische verandering die de groei van potentiële tumorcellen blokkeert. Tegelijkertijd zorgt deze blokkering ervoor dat de cellen beter bestand zijn tegen de normale vernieuwing en vernieuwing van lymfocytvoorlopers, waardoor effectief een lange stille “pre-leukemische” fase ontstaat.

Om te begrijpen wat dit allemaal betekent, is het noodzakelijk om te onthouden dat B-precursor acute lymfoblastische leukemie in veel gevallen geassocieerd is met een chromosomale verandering die ervoor zorgt dat twee genen, die normaal gesproken gescheiden zijn, samenkomen.

Het resultaat is een afwijkend eiwit dat de werking van bloedcellen verandert, die nog niet tumorachtig zijn, en om deze reden een van de eerste moleculaire gebeurtenissen in de natuurlijke geschiedenis van de ziekte vertegenwoordigt. De cellen vermenigvuldigen zich dus niet snel, maar kunnen langer in het beenmerg blijven dan normaal.

Dus na verloop van tijd neemt de waarschijnlijkheid toe dat deze cellen verdere genetische veranderingen ondergaan die tot leukemie kunnen leiden. Bovendien worden ze zelfs na een diagnose en therapeutische behandelingen een potentieel biologisch reservoir van potentiële tumorcellen, wat bijdraagt ​​aan het optreden van terugval.

Denise Acunzo en Mayla Bertagna, onderzoekers bij de Tettamanti Foundation, zijn beide auteurs van het gepubliceerde artikel. Acunzo merkt op: “Deze chromosomale verandering is aanwezig bij 2-5% van de gezonde pasgeborenen, maar slechts een klein deel van de dragers (ongeveer 1%) ontwikkelt daadwerkelijk leukemie vóór de volwassenheid.” Bertagna vervolgt: “Deze studie helpt ons beter te begrijpen hoe pre-leukemische cellen erin slagen jarenlang in het beenmerg te overleven voordat de ziekte uitbreekt.”

Nieuwe behandeldoelen

Chiara Palmi, projectleider van de Tettamanti Foundation, voegt hieraan toe: “Het gaat erom te begrijpen hoe deze cellen zich verzetten tegen en zich verbergen in het beenmerg. Deze cellen kunnen in feite lange tijd in het beenmerg van de patiënt blijven en verdere genetische veranderingen kunnen verantwoordelijk zijn voor het terugvallen van de ziekte, zelfs vele jaren later.”

Giovanni Cazzaniga, universitair hoofddocent Medische Genetica aan de Universiteit van Milaan-Bicocca, hoofd van de Leukemie Genetica Onderzoekseenheid bij de Tettamanti Foundation, merkt op: “de studie past in de context van de studie van pre-leukemie, of wat er gebeurt in de latentiefase tussen de eerste moleculaire gebeurtenissen die de pre-leukemische cel definiëren en de klinische manifestatie van de ziekte. De typische latentie is 2-5 jaar, maar duurt in sommige gevallen tot de adolescentie”.

In perspectief zou het kunnen elimineren van deze cellen kunnen bijdragen aan het verminderen van het risico op terugval bij patiënten en, ambitieuzer, aan het vrijmaken van de weg voor strategieën voor de preventie van leukemie. Het is essentieel om het onderzoek voort te zetten om het klinische potentieel van deze strategieën te bevestigen en experimentele resultaten te vertalen naar nieuwe therapeutische toepassingen.”