Ph+ acute lymfatische leukemie, het Italiaanse keerpunt: genezing zonder chemotherapie superieur aan standaardbehandeling
- Uit een Italiaanse fase 3-studie blijkt dat de behandeling van Philadelphia-positieve acute lymfatische leukemie zonder chemotherapie beter presteert dan de standaardbehandeling.
- De combinatie van ponatinib en blinatumomab zorgde voor diepere remissies en minder recidieven, met ook betere overlevingsresultaten.
- Het GIMEMA-onderzoek, uitgevoerd op 236 volwassenen en gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, maakt de weg vrij voor minder intensieve, gerichte therapieën.
Italiaans onderzoek boekt opnieuw een geweldig resultaat, bestemd om de behandelingsvooruitzichten voor acute lymfatische leukemie (in de vorm gedefinieerd als Philadelphia-positief voor de chromosomale kenmerken van de cel) te veranderen, vanaf de eerste behandelingslijn en ongeacht de leeftijd van de patiënt.
Volgens de resultaten van de gerandomiseerde fase 3 GIMEMA ALL2820 eerstelijnsstudie voor patiënten met acute lymfatische leukemie is een inductie- en consolidatiestrategie zonder chemotherapie, uitsluitend gebaseerd op gerichte therapie (tyrosinekinaseremmer, TKI) en immunotherapie (bispecifiek antilichaam blinatumomab), superieur aan de standaardbehandeling (TKI + chemotherapie).
De studie maakt deel uit van een geheel Italiaans verhaal, dat aan het begin van het nieuwe millennium begon met de GIMEMA LAL0201-studie, die de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met Philadelphia-positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) radicaal veranderde. Het onderzoek werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.
Identificatie van de ziekte
Ph+ ALL wordt gekenmerkt door een genetische verandering als gevolg van een chromosomale translocatie, d.w.z. een uitwisseling van genetisch materiaal tussen twee chromosomen. Dit fenomeen bepaalt de fusie van de BCR- en ABL1-genen, waardoor het fusiegen ontstaat dat een afwijkend eiwit produceert waarvan de activiteit de ongecontroleerde proliferatie van cellen bevordert en bijdraagt aan de ontwikkeling van de ziekte.
Lange tijd zijn chemotherapie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie de pijlers geweest van de behandeling van deze bloedkanker. Vanaf het begin van de jaren 2000 markeerde de introductie van TKI’s een beslissend keerpunt, waardoor de therapeutische resultaten aanzienlijk verbeterden en de weg werd vrijgemaakt voor steeds doelgerichtere en minder intensieve behandelstrategieën.
In dit proces speelde de GIMEMA-groep een pioniersrol door in 2000 een van de eerste protocollen te initiëren gebaseerd op het gebruik van imatinib zonder chemotherapie in de inductiefase. Sindsdien hebben daaropvolgende GIMEMA-onderzoeken geleidelijk het gebruik van TKI’s van de eerste, tweede en derde generatie onderzocht, wat heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van therapeutische benaderingen die het gebruik van conventionele chemotherapie kunnen verminderen. Tegenwoordig vertegenwoordigt de associatie tussen gerichte therapie en immunotherapie een verdere en belangrijke stap voorwaarts.
Een volledig Italiaans onderzoek
Gecoördineerd door Sabina Chiaretti, hoogleraar hematologie aan de Sapienza Universiteit van Rome en Robin Foà, emeritus hoogleraar hematologie aan de Sapienza Universiteit van Rome, en gepromoot door de GIMEMA – Franco Mandelli ETS Foundation, bevestigt de GIMEMA ALL2820-studie dat het een therapeutische strategie van inductie en consolidatie is – zonder het gebruik van chemotherapie (en transplantatie) – die een derde generatie tyrosinekinaseremmer (TKI) (ponatinib) combineert. en een bispecifiek antilichaam (blinatumomab) – behaalt superieure resultaten vergeleken met standaardtherapie, terwijl de bijwerkingen worden verminderd.
Bij het onderzoek waren 236 volwassen patiënten betrokken, tussen 24 en 82 jaar oud, die leden aan de nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL: 158 kregen de nieuwe experimentele therapie en 78 de standaardtherapie. Experimentele therapie omvatte het gebruik van de TKI ponatinib, gevolgd door twee tot vijf cycli intraveneus blinatumomab; standaardtherapie omvatte de TKI imatinib met chemotherapie.
Het hoofddoel van het onderzoek was om aan te tonen dat de combinatie van TKI en immunotherapie effectiever was dan de standaardbehandeling bij het onder controle houden van de ziekte in de loop van de tijd.
Om dit te evalueren beschouwden de onderzoekers Event-Free Survival (EFS) als de belangrijkste indicator, een parameter die niet alleen rekening houdt met de overleving van patiënten, maar ook met de respons op de behandeling (hematologische respons), de mogelijke persistentie van de ziekte op moleculair niveau (moleculaire respons) en het begin van ongunstige gebeurtenissen zoals terugval.
Bijzondere aandacht werd besteed aan de moleculaire respons, die de detectie mogelijk maakt van zelfs extreem kleine hoeveelheden resterende ziekten, die niet identificeerbaar zijn met traditionele tests, en die een belangrijke indicator vertegenwoordigt voor de diepte van de therapeutische respons.
Wat gebeurt er met patiënten
De resultaten toonden de superioriteit aan van de nieuwe therapeutische strategie zonder chemotherapie. Twee jaar na het starten van de behandeling had 86% van de patiënten behandeld met ponatinib en blinatumomab geen van de mogelijke bijwerkingen ervaren die in het onderzoek werden overwogen, vergeleken met 67% van de patiënten behandeld met standaardtherapie.
En dat niet alleen: aan het einde van de eerste behandelfase (inductie) had 94% van de patiënten in de experimentele groep een volledige hematologische remissie bereikt, vergeleken met 79% in de standaardgroep.
Dankzij de nieuwe combinatie konden ook diepere reacties op de therapie worden verkregen, na de daaropvolgende consolidatiefase met blinatumomab. In feite werd de moleculaire respons bereikt door 71% van de patiënten die zonder chemotherapie werden behandeld, vergeleken met 49% van degenen die een traditionele behandeling kregen. Dit betekent dat bij een aanzienlijk groter deel van de patiënten de ziekte niet detecteerbaar was geworden of slechts in minimale sporen aanwezig was door middel van zeer gevoelige moleculaire tests.
Ook voor de andere klinische indicatoren waren de resultaten gunstig. Na twee jaar was de totale overleving 90% in de experimentele groep, vergeleken met 85% in de standaardgroep, terwijl de cumulatieve kans op recidief respectievelijk 5% en 13% was.
