Tumoren: hoe maak je degenen die niet reageren gevoelig voor immunotherapie?

Sommigen hebben het gedefinieerd als de ‘vierde etappe’ van de kankerbehandeling. En er bestaat geen twijfel over dat immunotherapie een van de belangrijkste revoluties in de moderne oncologie zou kunnen betekenen. Met zijn werking fungeert het in de praktijk als een onzichtbare ‘meester’ voor de afweersystemen van het lichaam.

En ook al heeft het geen directe invloed op de tumor, het helpt het immuunsysteem de tumor te herkennen en te bestrijden, met reacties die kunnen leiden tot de uitroeiing van de ziekte, zelfs in een vergevorderd stadium.

Uit onderzoek blijkt dat deze doelen kunnen worden bereikt bij zeer ernstige ziekten, zoals melanoom of longkanker.

Maar wees voorzichtig: als één type laesie kan reageren op immunotherapie, zijn er solide tumoren die niet lijken te reageren op deze aanpak. In de praktijk zijn ze “koud”. Maar vandaag de dag opent Italiaans onderzoek de weg om deze tumoren ‘op te warmen’, waardoor ze mogelijk aangevallen kunnen worden door therapieën die inwerken op het immuunsysteem. Deze strategie zou een ‘game changer’ kunnen blijken te zijn voor veel colorectale, pancreas- en borstkanker.

Tumoren “heet” maken.

De weg is geplaveid door onderzoek gepubliceerd in Cancer Discovery en uitgevoerd door onderzoekers van IFOM, het AIRC Institute of Molecular Oncology, van de universiteiten van Turijn en Milaan. De verkregen gegevens lieten zien hoe een experimenteel molecuul ‘signalen’ op de tumor kan inschakelen, deze kan transformeren in een doelwit voor het immuunsysteem en het voordeel van immunotherapie kan uitbreiden naar tumoren die momenteel daarvan zijn uitgesloten.

Waarom is dit belangrijk? “Koude” tumoren zijn arm aan signalen die de immuunafweer kunnen activeren. Om deze reden vormt immuuntherapie nog geen hulpmiddel voor de meerderheid van de patiënten met dit soort kanker, die niet over bepaalde biologische kenmerken beschikken en geen baat kunnen hebben bij deze therapeutische optie.

“Bij colorectale kanker vertoont slechts een klein deel van de metastatische gevallen, ongeveer 5%, de moleculaire kenmerken die ons vandaag de dag in staat stellen een goede respons op immunotherapie te voorspellen; bij pancreaskanker daalt dit percentage tot ongeveer 1-3%, terwijl bij borstkanker het voordeel voorlopig vooral beperkt is tot geselecteerde subgroepen, waaronder enkele vormen van drievoudige negatieve kanker – legt Alberto Bardelli, wetenschappelijk directeur van IFOM en hoogleraar aan de Universiteit van Turijn” uit.

Zo wordt de tumor “zichtbaar”

De onderzoekers concentreerden zich in het bijzonder op een van de systemen die de informatie in DNA getrouw bijhouden, het zogenaamde ‘mismatch-herstel’, het cellulaire mechanisme dat de fouten corrigeert die zich ophopen wanneer DNA wordt gekopieerd tijdens cellulaire replicatie. Blijkbaar contra-intuïtief probeerden de onderzoekers de functie ervan niet te behouden, maar vonden ze een manier om de activiteit ervan tijdelijk te blokkeren.

“De resultaten uit ons onderzoek laten zien dat het mogelijk is om met een molecuul een tumor die in eerste instantie onzichtbaar is voor het immuunsysteem, te transformeren in een tumor die herkenbaar is en dus behandelbaar met immuuntherapie.

Het is een paradigmaverschuiving: we beïnvloeden niet alleen de groei van de tumor, maar we herschrijven de dialoog met het organisme – merkt Alberto Bardelli op -“. Tot op heden was bekend dat tumoren met natuurlijke defecten in dit systeem talrijke mutaties accumuleren en gemakkelijker herkenbaar worden door het immuunsysteem. Het was echter niet bekend dat het mogelijk was om deze toestand farmacologisch te reproduceren, waardoor op kunstmatige wijze dezelfde kwetsbaarheid wordt geïnduceerd. De gegevens toonden aan dat dit mogelijk is dankzij NP1867, een klein experimenteel molecuul dat in staat is om het blokkeren van selectieve PMS2, een van de belangrijkste eiwitten van het ‘mismatch-reparatie’-systeem.

Zo worden de cellen gevoelig voor immunotherapie

Op dit punt voerden de wetenschappers experimenten uit met tumorcellen in kweek- en laboratoriumdieren met sommige soorten kanker, waarbij ze longitudinale genomische analyses uitvoerden om de evolutie van de cellen te volgen na langdurige behandeling met de remmer van het DNA-reparatiemechanisme.

Na deze behandeling kregen de tumorcellen de typische kenmerken van tumoren die van nature gevoelig zijn voor immunotherapie: een hoge mutatielast, d.w.z. een groot aantal genetische veranderingen, de aanwezigheid van nieuwe antigenen en een grotere immunogeniciteit.

De nieuwe mutaties die door de behandeling worden gegenereerd, fungeren als kleine ‘moleculaire signalen’: ze produceren abnormale eiwitten die het immuunsysteem gemakkelijker kan herkennen, waardoor een tumor zichtbaar wordt die voorheen aan de afweer van het lichaam ontsnapte.

De originaliteit van de aanpak ligt in het feit dat deze tot doel heeft de tumorevolutie te begeleiden naar een toestand die kwetsbaar is voor immunotherapie. En Italiaanse geleerden zijn daarin geslaagd. “Het beslissende moment was de waarneming dat tumorcellen, na langdurige blootstelling aan de stof, geleidelijk dezelfde mutatiesignaturen en microsatellietinstabiliteit accumuleerden die kenmerkend zijn voor tumoren met ‘mismatch herstel’-deficiëntie. Toen deze tumoren vervolgens gevoelig werden voor immunotherapie, begrepen we dat de aanpak niet alleen bestond uit het aanpassen van het DNA, maar feitelijk uit het herprogrammeren van de relatie tussen de tumor en het immuunsysteem”, zegt Eleonora Piumatti, IFOM-onderzoeker en eerste auteur van het artikel.

De toekomst die ontworpen moet worden

Dankzij de voorbehandeling van tumorcellen met NP1867 vertoonden de resulterende tumoren groeivertraging en in sommige gevallen volledige regressie na immuuntherapie met anti-PD-1, terwijl tumoren die niet voorbehandeld waren met NP1867 volledig resistent bleven.

Tegelijkertijd hebben moleculaire analyses een toename van het aantal infiltrerende lymfocyten, de immuuncellen die de tumor binnendringen, aan het licht gebracht, en een grotere activering van de genen die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen, de signalen die de tumor zichtbaar maken voor de immuunafweer.

De perspectieven die door de studie worden geopend zijn zeer breed: de mogelijkheid om momenteel refractaire tumoren gevoelig te maken voor immunotherapie, in het bijzonder colorectale en pancreastumoren, evenals andere tumoren waarvan bekend is dat ze immunologisch “koud” zijn.

De volgende stap zal zijn het ontwikkelen van moleculen met farmacologische eigenschappen die geschikt zijn voor langdurige toediening in complexere modellen en het starten van preklinische studies dichter bij patiënten, om optimale tijden, doses en therapeutische combinaties voor veiligheid en werkzaamheid te definiëren.