Longkanker, de “dubbelganger” met “intelligente” medicijnen voor vormen met de KRAS G12C-mutatie

Jaarlijks sterven in Italië ongeveer 34.000 mensen als gevolg van longkanker, een neoplastische vorm die vooral mannen treft, maar in toenemende mate vrouwen bedreigt. De wetenschap heeft ons echter twee lessen geleerd: de eerste, fundamentele les is dat we vroeg met de diagnose moeten komen, de tweede is dat niet alle tumoren hetzelfde zijn.

De identiteitskaart van de neoplastische cel traceert de verschillen. In deze zin komt er een onderzoek dat Italië ook als hoofdrolspeler ziet bij het voorstellen van een traject dat specifiek is bedoeld voor de moeilijkste gevallen om aan te pakken, ook al bevinden we ons nog maar in de experimenteerfase. Het is de internationale KROCUS-studie, waaraan het Candiolo IRCCS Instituut een belangrijke bijdrage heeft geleverd. Uit onderzoek blijkt dat de combinatie van twee biologische geneesmiddelen, fulzerasib en cetuximab, in de eerste lijn de tumor in 80% van de gevallen kan doen achteruitgaan, zonder dat chemotherapie nodig is. De bevindingen verschenen in The Lancet Oncology.

Een atelier op maat

“Longkanker is de derde meest voorkomende vorm van kanker in Italië: jaarlijks worden ongeveer 45.000 gevallen gediagnosticeerd – legt Vanesa Gregorc uit, directeur van de afdeling Klinisch Onderzoek en Innovatie van het Candiolo IRCCS Instituut in Candiolo en eerste auteur van de studie -. Niet-kleincellige kanker (NSCLC), die ongeveer 85% van de gevallen vertegenwoordigt, is de meest voorkomende vorm”.

Hiervan wordt minstens 13% gekenmerkt door de KRAS G12C-mutatie, die jarenlang wordt beschouwd als een doelwit dat farmacologisch niet kan worden aangevallen. Het is in feite een intracellulaire route die verantwoordelijk is voor de overleving van tumorcellen. Hoewel nieuwe remmers remmende effecten op de ziekte beginnen te vertonen, blijft de resistentie van tumorcellen een uitdaging: ze kunnen zichzelf ‘reactiveren’ door de blokkade van het medicijn te omzeilen.

“Met deze studie hebben we aangetoond dat gelijktijdige remming met twee geneesmiddelen ons in staat stelt de resistentiemechanismen te overwinnen, zoals al benadrukt in de preklinische onderzoeken in Candiolo: aan de frontlinie kunnen we uitstekende resultaten behalen – zegt de expert –“.

Hoe de behandelingen werken

Bij het onderzoek waren patiënten betrokken die nog nooit eerder waren behandeld, wat ongekende klinische resultaten voor deze specifieke mutatie benadrukte: 80% zag een vermindering van de tumor en er werd een gemiddelde progressievrije overleving van 12,5 maanden geregistreerd, waarbij veel patiënten jaren later nog steeds werden behandeld.

“In tegenstelling tot traditionele therapieën die biologische medicijnen combineren met chemotherapie, gebruikt de KROCUS-studie uitsluitend biologische middelen om de tumorcel te blokkeren – legt Gregorc uit –. We zijn gestopt met het willekeurig aanvallen van alle cellen en omarmen een selectievere aanpak op moleculair niveau die de patiënt van de zwaarste bijwerkingen bespaart.

Fulzerasib is een remmer van het KRAS G12C-eiwit. Cetuximab daarentegen is een antilichaam dat de EGFR-receptor blokkeert, waardoor een van de belangrijkste ‘ontsnappingsroutes’ wordt afgesloten die de tumor gebruikt om fulzerasib te overleven.”

Uit het onderzoek bleek dat de behandeling zeer goed wordt verdragen. “In het bijzonder vertoont fulzerasib niet de lever- of darmtoxiciteiten die kenmerkend zijn voor andere geneesmiddelen in dezelfde categorie, waardoor de bijwerkingen beperkt blijven tot beheersbare huidreacties – specificeert Gregorc. Op basis van deze bemoedigende resultaten wordt al een fase 3-studie gepland die deze biologische combinatie rechtstreeks zal vergelijken met de huidige zorgstandaard (chemo-immunotherapie), met als doel het therapeutische algoritme voor deze pathologie definitief te veranderen.”

Elke tumor heeft zijn eigen gezicht

De behandeling van longkanker kan sterk variëren, afhankelijk van het stadium van de ziekte en het type longkanker dat wordt gediagnosticeerd. Er zijn verschillende behandelmethoden beschikbaar, waaronder chirurgie, chemotherapie, bestralingstherapie, gerichte therapie, immunotherapie of een combinatie van deze behandelingen.

Alle beschikbare behandelingsopties op basis van diagnose, tumorstadium en andere overwegingen moeten worden besproken met het medische team van de individuele patiënt, aangezien longtumoren niet identiek zijn en vaak zelfs niet eens op elkaar lijken.

Onder de neoplasmata behoren ze zelfs tot de neoplasmata met het hoogste aantal identificeerbare mutaties; alsof dat nog niet genoeg is, is het ook ingewikkeld om ze te onderzoeken, omdat het in het longgebied moeilijk is om weefselmonsters te nemen die nuttig zijn om de verschillende genetische mutaties aan het licht te brengen.

De geweldige resultaten die vandaag de dag worden verkregen uit onderzoek op moleculair biologisch gebied stellen ons in staat tegelijkertijd de vele genetische mutaties te bestuderen die zijn ontdekt in 60% van de zogenaamde “niet-kleincellige” vormen, die 85% van het totaal vertegenwoordigen. En het is een bepalende factor in de strijd tegen dit neoplasma, omdat het juist op basis van de genetische identiteit nu mogelijk is om gerichte behandelingen toe te passen, waardoor patiënten een betere kwaliteit en een langere levensverwachting worden gegarandeerd. Het gelijktijdig profileren van meerdere mutaties wordt daarom van fundamenteel belang, ook in het licht van de onderzoeksvooruitgang en de vooruitgang van op maat gemaakte behandelingen, actief op specifieke cellulaire mutaties.