Diabetes en obesitas, de huidige en toekomstige uitdaging met “multi-target” gerichte medicijnen

Soms hebben degenen die zichzelf intelligente medicijnen noemen vanwege hun vermogen om precies daar te komen waar de dokter wil, misschien geen enkel doelwit. En misschien kunnen ze, met dit soort onzichtbare vermogen om te richten en te handelen waar men wil, verschillende biologische en biochemische doelen beïnvloeden, waardoor ze op verschillende behoeften kunnen reageren.

Kortom, we bevinden ons in het tijdperk van op maat gemaakte medicijnen in de uitdaging van diabetes en obesitas, zoals duidelijk naar voren komt uit de deskundigen die in Milaan bijeen zijn gekomen ter gelegenheid van het congres van de European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Naast de bloedsuikerspiegel

Zoals Francesco Giorgino, professor aan de Universiteit van Bari en van de EASD zelf, in een verklaring aan Ansa rapporteerde: “dankzij de nieuwe geneesmiddelen van de GLP-1-agonistklasse verandert het perspectief in de behandeling van diabetes: we streven er niet langer alleen naar om de glycemie te reguleren, of de overtollige suiker in het bloed die verband houdt met diabetes, maar de therapie is ook gericht op het tegengaan van overgewicht, dat diabetes voedt, en de schade aan andere organen die verband houden met diabetes zelf, zoals het grotere cardiovasculaire risico, chronische nierziekte. en leververvetting -“.

We hebben het over geneesmiddelen die deel uitmaken van de gliflozinefamilie en Glp1-agonisten, waarvan is aangetoond dat ze cardio-renale en arteriële bescherming bieden, en ook een verlaging van het lichaamsgewicht en de bloedsuikerspiegel mogelijk maken.

De nieuwe richtlijnen die aan de Easd zullen worden gepresenteerd stellen deze medicijnen voor als de eerste keuze vanaf de diagnose, maar het moet altijd de arts zijn die ze aangeeft en alleen voor therapeutische doeleinden voor specifieke categorieën, dat wil zeggen mensen met diabetes type 2, obesitas of ernstig overgewicht met bijkomende pathologieën. Kortom, experts waarschuwen. We moeten ons niet concentreren op medicijnen als het gaat om het verliezen van een paar kilo, maar eerder handelen op basis van een levensstijl die fundamenteel blijft.

Meer actie gecombineerd

Op de conferentie praten we, naast de presentatie van associaties waarmee we de resultaten van behandelingen verder kunnen verbeteren, ook over experimentele medicijnen die in de nabije toekomst beschikbaar zullen zijn.

Het onderzoek naar retatrutide gaat in deze richting, een experimenteel medicijn, eerste in zijn klasse, dat inwerkt op de drievoudige receptoren van de hormonen GIP, GLP-1 en glucagon, bij volwassenen die lijden aan diabetes type 2 en obesitas of overgewicht. Na 80 weken resulteerde het medicijn in verschillende geteste doses in aanzienlijk gewichtsverlies en een vermindering van geglyceerd hemoglobine.

De resultaten van het onderzoek, TRIUMPH-2 genaamd, werden op het congres gepresenteerd en ook gepubliceerd in The Lancet. “De resultaten van TRIUMPH-2 vertegenwoordigen een nieuwe stap voorwaarts voor het geïntegreerde beheer van obesitas en diabetes type 2 – meldt Stefano Del Prato, universitair hoofddocent, Interdisciplinair Gezondheidswetenschappelijk Onderzoekscentrum, Scuola Universitaria Superiore Sant’Anna di Pisa -.

In het onderzoek verloren deelnemers die werden behandeld met retatrutide in een dosis van 12 mg gemiddeld 20,8% van hun lichaamsgewicht in 80 weken, waardoor meer dan de helft van hen een BMI-waarde bereikte die niet langer een diagnose van obesitas was. Het effect op het gewicht ging gepaard met een verlaging van de geglyceerde hemoglobine tot 1,6%, waarbij 40% van de patiënten normale waarden bereikte.

Een dergelijke mate van effectiviteit, gecombineerd met de verbetering van triglyceriden, tailleomtrek en ontstekingsmarkers, suggereert de mogelijkheid om gelijktijdig in te werken op meerdere aspecten van cardiometabolische ziekten.”

In die zin werden ook de resultaten van survivotide, een dubbele agonist die tegelijkertijd twee receptoren stimuleert, gepresenteerd. Naast dat het inwerkt op de GLP-1-receptor, resulterend in een vermindering van de eetlust, het vertragen van de maaglediging en een toename van het verzadigingsgevoel, werkt het ook op de glucagonreceptor. Het werkt daarom rechtstreeks in op de lever, verhoogt het energieverbruik en stimuleert de afbraak van vetten.

De nieuwste studie is zojuist gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Onder de nieuwigheden voor mensen met obesitas en diabetes type 2 wordt een combinatie van eloralintide en tirzepatide onderzocht, die bij de maximale dosering leidde tot een gewichtsverlies tot 23,4%, gepaard gaand met een significante verbetering van de glykemische controle.

Eloralintide is een selectieve agonist van de amylinereceptor, terwijl tirzepatide een dubbele agonist is van de GIP- en GLP-1-receptoren. Bij het onderzoek waren 367 volwassenen betrokken die leden aan obesitas of overgewicht en diabetes type 2, een populatie waarvoor het altijd moeilijk is geweest om aanzienlijk en duurzaam gewichtsverlies te bereiken. Amylin, afgegeven door bètacellen van de pancreas, en de darmhormonen GIP (glucose-afhankelijke insulinetropisch polypeptide) en GLP-1 (glucagonachtig peptide-1) worden allemaal op natuurlijke wijze door het lichaam afgegeven na voedselinname; elk werkt via zijn eigen specifieke receptor om de honger en de bloedsuikerspiegel te helpen reguleren.

Orale behandelingen

Ondertussen zijn gedetailleerde resultaten vrijgegeven van de fase 3 ACHIEVE-4 studie, gericht op het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van orforglipron vergeleken met insuline glargine in getitreerde doses bij volwassenen met type 2 diabetes en obesitas of overgewicht met verhoogd cardiovasculair risico.

In de studie, die het grootste en langste onderzoek vertegenwoordigt dat tot nu toe naar dit medicijn is uitgevoerd bij diabetes type 2, toonde orforglipron een niet-inferieur risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE) aan en verbeterde de waarden van geglycosyleerd hemoglobine, het gewicht en andere belangrijke indicatoren van de cardiometabolische gezondheid in vergelijking met insuline glargine. De resultaten van de proef werden gepubliceerd in The Lancet.

“Bij type 2-diabetes is cardiovasculaire bescherming tegenwoordig een doelstelling die net zo belangrijk is als de controle van de glykemie – meldt Gian Paolo Fadini, hoogleraar endocrinologie, Universiteit van Padua, directeur van de afdeling Metabole Ziekten en Diabetologie van het Universitair Ziekenhuis van Padua –. De ACHIEVE-4-studie bevestigde het veiligheidsprofiel van deze nieuwe orale GLP-1 en toonde de associatie aan met een lager aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen en sterfte vergeleken met insuline glargine.

De blijvende verbetering van de geglyceerde hemoglobine en het lichaamsgewicht, gecombineerd met de eenvoud van toediening – één tablet die eenmaal per dag moet worden ingenomen, zonder de noodzaak van vasten of beperkingen op de vochtinname – zou orforglipron tot een potentiële optie van groot belang wereldwijd kunnen maken.

Associaties voor de meest complexe gevallen

Voor diabetes type 2 is een van de meest verwachte innovaties de combinatie van basale insuline en semaglutide in een enkele wekelijkse toediening. “Deze nieuwe optie is gecreëerd om te reageren op een van de belangrijkste problemen die nog steeds aanwezig zijn in de klinische praktijk: therapeutische inertie – legt Raffaella Buzzetti, voorzitter van de Italiaanse Vereniging voor Diabetologie (SID) uit.” Zelfs vandaag de dag stelt in Italië ongeveer 30% van de mensen met type 2-diabetes die insulinetherapie nodig hebben de start ervan met meer dan twee jaar uit, en zelfs na het starten van insuline bereiken veel patiënten geen adequate glykemische controle. Klinische onderzoeken hebben het potentieel van deze therapeutische strategie aangetoond om de injectielast te verminderen door de kwaliteit van leven te verbeteren en de glykemische controle te behouden, voordelen voor het lichaamsgewicht en lagere hypoglykemiecijfers.”

Hieruit komt het belang naar voren van een nieuw behandelparadigma dat adequater reageert op de nieuwe behoeften van de persoon met diabetes en dat de effectiviteit en impact van de momenteel beschikbare therapieën maximaliseert.

Ten slotte vertegenwoordigt de beschikbaarheid van semaglutide oraal en dus in tabletvorm op het gebied van therapieën voor de behandeling van overgewicht en obesitas een van de langverwachte innovaties.

Dit wordt onderstreept door Roberto Vettor, wetenschappelijk directeur van het Centrum voor Metabole en Voedingsziekten van het Humanitas Research Hospital in Milaan: “De behandeling beantwoordt aan een nog steeds relevante behoefte bij de behandeling van overgewicht en obesitas: het aanbieden van een effectieve behandeling in een vorm die eenvoudig in de dagelijkse routine te integreren is en in staat is om op verschillende behoeften te reageren. Dit is een concrete mogelijkheid voor mensen die in aanmerking komen voor behandeling en die de voorkeur geven aan een alternatief voor injectietherapie.”